Компьютерный и синтетический дизайн аллостерических модуляторов АМРА-рецепторов и блокаторов NMDA-рецепторов на основе полициклических производных бензодиоксан-6-карбоновой, пиперониловой кислот и мемантина.

Номер гранта:03-03-32630
Область научного знания:химия и науки о материалах
Тип конкурса: («а» (до 2016))(«а») инициативные научные проекты
Год выполнения:2003г.
Руководитель: Палюлин В.А.
Статус заявки:поддержана

Аннотация к заявке:

Целью проекта является компьютерное конструирование новых лигандов - аллостерических модуляторов АМРА-рецепторов и блокаторов NMDA-рецепторов с помощью методов молекулярногодокинга и de novo дизайна, их синтез и последующиебиологические испытания. В рамках проекта будут впервыепостроены пространственные модели сайтов связываниямодуляторов и блокаторов NMDA-рецептора и на основе полученных моделей и недавно опубликованных рентгеноструктурных данных димера АМРА-рецептора будет изучено взаимодействие известных лигандов с макромолекулой-мишенью методами молекулярной динамики и докинга, далее будет проведен дизайн новых лигандов на основе полициклических производных бензодиоксан-6-карбоновой, пиперониловой кислот и мемантина. Синтетическая часть проекта будет включать получение аналогов известных активных соединений с учетом результатов молекулярного моделирования и докинга, а в дальнейшем - разработку стратегии синтеза и получение новых серий соединений, по результатам дизайне.

Аннотация к отчету по результатам реализации проекта:

Построены трехмерные молекулярные модели ряда глутаматных рецепторов, а также отдельных их доменов, в том числе метаботропных глутаматных рецепторов mGluR1-8, ионотропного глутаматного рецептора NMDA (N-метил-D-аспартатного) и AMPA (a-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионатного). Выполнен молекулярный докинг различных лигандов этих рецепторов (включая агонисты, антагонисты, блокаторы и модуляторы), что позволило выявить участвующие в связывании аминокислотные остатки и объяснить многие закономерности связи структуры и активности этих соединений. Построены модели количественной связи трехмерной структуры и активности лигандов рецепторов (3D QSAR), с помощью предложенной нами концепции полей селективности разработаны количественные модели селективности взаимодействия лигандов с NMDA и AMPA- рецепторами, объяснены наблюдаемые экспериментальные закономерности и предложены дополнительные пути повышения их селективности. Проведено компьютерное конструирование структур потенциально более активных и/или селективных лигандов изученных рецепторов, предложена общая методология виртуального скрининга больших массивов структур органических соединений для выявления потенциально активных веществ. Разработаны методы рационального синтеза и получена серия структур потенциальных аллостерических модуляторов АМРА- рецепторов (ампакинов) - амидов бензодиоксан-6-карбоновой и пиперониловой кислот, для трех соединений получены положительные предварительные результаты испытаний биоактивности.
Аннотации к заявке и отчету приведены в авторской редакции. по состоянию на 11.07.2020.

Фотогалерея:

Молекулярный дизайн лигандов нейрорецепторов
Помог ли вам материал?
0    0